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    公开号:WO1990015812A1
    申请号:PCT/JP1990/000807
    申请日:1990-06-20
    公开日:1990-12-27
    发明作者:Toyofumi Yamaguchi；Takanori Miyashita；Shinji Sakata；Toichi Abiru；Akira Matsuda；Tohru Ueda；Kentaro Kogi
    申请人:Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha；Toa Eiyo Ltd.；
    IPC主号:C07H19-00
    专利说明:
    [0001] 明 钿
    [0002] 2 - アルキニルアデノ シンの合成中間体、 該合 成中間体の製造法、 該合成中間体を利用した 2 - アルキニルアデノ シンの製造法および安定な 2 - アルキニルアデノ シン誘導体 技 術 分 野
    [0003] 本発明は、 2 - アルキニルアデノ シンを製造するのに 好適な合成中間体、 該合成中間体の製造法、 該合成中間 体を利用した 2 - アルキニルアデノ シンの製造法および 安定な 2 - アルキニルアデノ シン誘導体に関するもので あ 。
    [0004] 背 景 技 術
    [0005] 2 - アルキニルアデノ シンは、 抗高血圧作用を有し、 医薬と しての開発が期待される化合物である （特開昭 6 2 - 9 9 3 3 0号公報、 特開昭 6 2 - 9 9 3 9 5号公 報、 ヨーロッパ公開特許 （E P 0 2 1 9 8 7 6 A 2 ) など参照） 。
    [0006] しかしながら、 2 - アルキニルァデシノ ンを医薬とし て開発しょうとする場合、 以下に詳述するような製造上、 および保存上の問題を有していた。
    [0007] I . 製造上の問題点
    [0008] 従来、 2 - アルキニルアデノ シンの製造法としては、 6 - クロ口 - 2 - ョー ド - 9 - ( 2 , 3 , 5 - ト リ - 0 - ァセチル - β - Ό - リボフラノ シル） プリ ンとメタノ ール性アンモニアとを封管中 6 0でで 1 7時間反応させ て 2 - ョー ドアデノ シンを調製し （以下、 この工程を 「ァミ ノ化工程」 と称する ： なお、 このアミ ノ化工程で はァセチル基の脱保護も同時に行なわれる） 、 得られた 2 - ョードアデノ シンを次いでアルキンとビス （ ト リフ ェニルホスフィ ン） パラジウムジクロライ ドおよびヨウ 化第一銅の存在下、 8 0でで 1時間以上反応させて 2 - アルキニルアデノ シンを得る （以下、 この工程を 「クロ スカ ツプリ ング工程」 と称する） 松田らの方法が唯一報 告されている CNucl ei c Acids Research. Syniposiuai Series No.12,pp 5— 8 ( 1 9 8 3 ) 、 Chein . Pharni . Bui 1..33(4) pp 1 7 6 6〜： 1 7 6 9 ( 1 9 8 5 ) 、
    [0009] Nucleic Acids Research. Symposium Series No.16. pp 9 7〜： L O O ( 1 9 8 5 ) 、 NUCLEOSIDES &
    [0010] NUCLEOTIDES. f_(l&2) .pp8 5〜 9 4 ( 1 9 8 7 ) など参 照） 。
    [0011] 松田らの方法の反応スキームを構造式でもつて示せば 下記のとおりである。
    [0012]
    [0013] クロスカツプリング工程
    [0014] C-C (CH ) -- CHつ
    [0015] H
    [0016] 〔式中、 A cはァセチル基、 nは 1〜 1 5の整数を示す。 〕
    [0017] 上記の松田らの方法は、 2 - アルキニルアデノ シンを 製造する方法としては極めて優れた方法であるが、 以下 の解決すべき課題を有し、 必ずしも满足できる方法では な力、つた。
    [0018] (1) ア ミ ノ化工程における問題点
    [0019] ① 上記のア ミ ノ化工程は、 室温条件下では反応が進 行しにく く、 よって、 メ タノール性ァンモニァの蒸発を 防止しつつ反応を高温で行なわせる必要があり、 そのた めには封管などの耐圧性容器の使用が必須であつた。 し かし、 耐圧性容器は高価であり経済上問題がある他、 該 容器の使用は常に爆発の危険性を有していた。
    [0020] ② 上記ァミ ノ化工程では、 目的化合物の 2 - ョー ド アデノ シン以外にもァセ トアミ ドおよび塩化アンモニゥ ムなどの副生成物が多量に生成し、 これらの副生成物と 2 - ョー ドアデノ シンとの分離が非常に困難であった。
    [0021] (2) クロスカップリ ング工程における問題点
    [0022] ① 上記クロスカツプリ ング工程においては、 反応を 促進し、 完結させるためにヨウ化第一銅を 2 - ョ一 ドア デノ シン 1 モルに対して 0 . 0 6倍モル程度も反応液に 添加していた。 このため、 反応粗生成物中に多量の銅化 合物が混入し、 この銅化合物を取り除く ために硫化水素 処理を必須としていた。 しかし、 硫化水素は有毒で悪臭 を有し、 非常に扱いにく い危険な物質であるとともに、 硫化水素処理を行っても該反応生成物から銅化合物を完 全に取り除く ことが極めて困難であった。
    [0023] ② 上記クロスカ ツプリ ング工程後に得られる反応液 は黒褐色を呈し、 反応生成物から該着色物質を完全に取 り除く ことが極めて困難であつた。
    [0024] ③ 反応後の廃液中にも銅化合物が多量に含有してお り、 環境保全のために網化合物を廃液から取り除く必要 ちめった。
    [0025] Π . 保存上の問題点
    [0026] 2 - アルキニルアデノ シンは保存安定性に欠ける化合 物である。 たとえば、 長期保存安定性を知るための苛酷 試験 （温度 4 0 、 相対湿度 7 5 %条件下で 3ヶ月保存） の結果によれば、 2 - アルキニルアデノ シンの残存率は 7 0 %前後である。 このため、 2 - アルキニルアデノ シ ンを大量に調製して、 これを必要な時まで保存しておく といったスケールメ リ ッ トを享受できず、 必要な時に少 Sずつ製造しなければならなかつた。 大量の 2 - アルキ ニルアデノ シ ンの合成を要する場合には、 それを保存す るための温度、 湿度をコン トロールすることのできる特 別の装置を必要としていた。
    [0027] したがって、 本発明は一面において上記製造上の問題 点を解決した新規な 2 - アルキニルアデノ シンの製造法 の確立を目的とするものである。
    [0028] また、 本発明は他面において保存安定性に優れた 2 - アルキニルアデノ シン誘導体の提供を目的とするもので ある。
    [0029] 本発明のその他の目的は以下の記述から明らかとなる であろう。
    [0030] 発明の開示
    [0031] 本発明者らは、 2 - アルキニルアデノ シンを医薬とし て開発するにあたり、 上記の製造上、 および保存上の問 题点を解決すべく鋭意研究を重ねた锆果、 まず、 製造上 の問題点に関しては従来の松田らの方法で行なわれてい た 「ァ ミ ノ化工程」 と 「クロスカップリ ング工程」 との 順序を全く逆にし、 まず 「クロスカツプリ ング工程」 を 行ない、 次いで 「アミ ノ化工程」 を行なうと驚くべきこ とに上述した従来法の問題点が解決できることを見出し た。
    [0032] 本発明者らはさらに 2 - アルキニルアデノ シンの合成 中間体として、 下式 〔 I〕
    [0033] 〔I〕
    [0034] 〔式中、 Yは脱離基、 ηは 1〜： 1 5の整数、 R 1 !^ 3 は水素原子または保護甚を示す〕 で表わされる 2 - アル キニルプリ ンリボフラノ シ ド誘導体が極めて有用である ことを見出した。
    [0035] また、 保存上の問題点に関しては、 2 - アルキニルァ デノ シンの 6位のア ミ ノ基に通常ア ミ ノ基に使用されて いる保護-基を導入し、 および Zまたは 2 ' 位の水酸基、 3 ' 位の水酸基および 5 ' 位の水酸基の少なく とも 1ケ 所に通常水酸基に使用されている保護基を導入した誘導 体が優れた保存安定性を有していることを見出した。 本発明は主と してこれらの知見に基づいて完成させた ものである。
    [0036] よって、 本発明は、 まず、 上記 〔 I〕 式で表わされる 新規な 2 - アルキニルプリ ンリボフラノ シ ド誘導体に関 するものである。
    [0037] また、 本発明は、 下式 〔Π〕
    [0038] 〔Π〕
    [0039] 〔式中、 Xは臭素原子またはヨウ素原子、 II 1、 R 2、 R 3および Yは前記と同意義〕 で表わされる化合物を反 応溶媒中、 パラ ジウム触媒の存在下、 またはパラ ジウム 触媒と微量の銅化合物の存在下、 下式 〔ΠΙ〕
    [0040] H C ^ C ( C Hつ） C H 〔m〕
    [0041] 〔式中、 nは前記と同意義〕 で表わされるアルキンと反 応させて前記式 〔 I〕 で表わされる 2 - アルキニルプリ ンリボフラノ シ ド誘導体を得ることを特徴とする 2 - ァ ルキニルブリ ンリボフラノ シ ド誘導体の製造法に関する ものである。
    [0042] また、 本発明は、 前記式 〔 I〕 で表わされる 2 - アル キニルプリ ンリボフラノ シ ド誘導体とァミ ノ化剤とを反 応させ、 次いで保護基を除去するか、 またはァミ ノ化剤 との反応と同時に保護基を除去して下式 〔IV〕
    [0043] 〔IV〕
    [0044] 〔式中、 nは前記と同意義〕 で表わされる 2 - アルキニ ルアデノ シンを得ることを特徴とする 2 - アルキニルァ デノ シンの製造法に関するものである。
    [0045] さらに、 本発明は前記式 〔Π〕 で表わされる化合物を 反応溶媒中、 パラジウム触媒の存在下、 またはパラジゥ ム触媒と微量の銅化合物の存在下、 前記式 〔Π〕 で表わ されるアルキンと反応させて前記式 〔 I〕 で表わされる 化合物を得、 該式 〔 I〕 化合物をァ ミ ノ化剤と反応させ 次いで保護基を除去するか、 またはア ミ ノ化剤との反応 と同時に保護基を除去して前記式 〔IV〕 で表わされる 2 - アルキニルアデノ シンを得ることを特徴とする 2 - ァ ルキニルアデシノ ンの製造法に関するものである。
    [0046] さ らにまた、 本発明は、 下式 〔V〕
    [0047] C H (C Hつ） 〔V〕
    [0048] 〔式中、 Rェ〜 4は水素原子または保護基を示し、 また R 1〜 R 4の少なく とも 1つは保護基であり、 n は前記と同意義〕 で表わされる 2 - アルキニルアデノ シン誘導体、 並びに該誘導体の保存安定性を利用した この形態による 2 - アルキニルアデノ シンの保存法に 関するものである。 図面の簡単な説明
    [0049] 第 1図は、 2 - (1 -ォクチニル） アデノ シンと保存 安定性に俊れた 2 - (1 -ォクチニル） - 9 - (2, 3, 5 - ト リ - 0 - ァセチル - - ひ - リ ボフラノ シル） ァ デニンとの血圧降下作用を示したものである。
    [0050] 図中、 〇および拳は 2 - ( 1 -ォクチニル） アデノ シ ン、 △および▲は 2 - (1 -ォクチニル） - 9 - (2, 3 , 5 - ト リ - 0 - ァセチル - β - D - リ ボフラノ シル） アデニンを示し、 〇と厶は◦ . 3 ng/kg投与時の結果を、 秦と▲は 1. 0 ngZkg投与時の結果を示したものである。
    [0051] 発明を実施するための最良の形態
    [0052] I . 2 - アルキニルアデノ シンの合成中間体、 該合成中 間体の製造法、 および該合成中間体を利用した 2 - ァ ルキニルアデノ シンの製造法 ：
    [0053] 2 - アルキニルアデノ シンの合成中間体として有用な 化合物は前記式 〔 I〕 で表わされるものである （以下、 式 〔 I〕 化合物を 「本発明の合成中間体」 と称すること もある） 。 式中、 ：^^ェ〜！^ 3、 Yおよび nは前記の定義 のとおりである。 具体的に説明すれば、 R i R jで表 わされる保護基としては、 ヌク レオシ ドの水酸基の保護 基として常用されているものであれば、 特に制限されな い。 たとえば、 下式 〔VI〕 で表わされるァシル基が例示 される。
    [0054] R ^ C 0 - 〔VI〕 〔式中、 R 5は水素原子、 アルキル基、 シク ロアルキル 基、 アルアルキル Sまたはァ リ ール基を示す。 〕
    [0055] R 5で表わされるアルキル基と しては、 炭素数 1 〜 1 0の直鎖または分技状のアルキル基が挙げられ、 具体 的には、 メチル、 ェチル、 プロ ビル、 イ ソプロ ビル、 ブ チル、 イ ソプチル、 第二級プチル、 第三級プチル、 ペン チノレ、 イ ソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 イ ソへ キシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどを例 示する ことができる。
    [0056] シク ロアルキル基と しては、 炭素数 3〜 1 0の環状の アルキル基であり、 具体的には、 シク ロプロ ビル、 シク ロブチル、 シク ロペンチル、 シク ロへキシル、 ァダマン チルなどを例示する こ とができる。
    [0057] アルアルキル基と しては、 置換または非置換のアルア ルキル基、 具体的には、 ベンジル、 1 - フエニルェチル、 メチルベンジル、 フノレオ口べンジノレ、 ク ロ口べンジノレ、 メ トキシベンジル、 ジメ トキシベンジル、 ニ ト ロベンジ ル、 フエネチル、 ビコ リル、 3 - イ ン ドメチルなどを例 示する ことができる。
    [0058] ァ リ ール基と しては、 置換または非置換のァ リ ール基、 具体的にはフエニル、 ト リル、 キシリル、 メ シチル、 ク メニル、 ェチルフエニル、 フルオロフェニル、 ク ロロフ ェニル、 ブロモフエニル、 メ トキシフエニル、 ジメ トキ シフ エニル、 エ トキシフ エニル、 ジエ トキシフ エ二ノレ、 プロポキシフエニル、 メ チレンジォキシフエニル、 ニ ト 口フエニル、 シァノ フエ二ル、 ァセチルフエニル、 カル パ'モイノレフエニノレ、 メ トキシカルボニルフエニル、 ナフ チル、 チェニル、 ピロ リ ルなどを例示することができる。
    [0059] また、 上記ァシル基以外にもたとえば、 メ トキシメチ ル、 エ トキシメチル、 プロポキシメ チルなどのアルキル ォキシメチル基、 ト リ フエニルメチル、 p - メ トキシフ ェニルジフエ二ルメチノレ、 ひ - ナフチルジフエ二ルメチ ルなどのアルアルキル基、 テ トラ ヒ ドロ ピラ ン - 2 - ィ ノレ、 4 - メ トキシテ トラ ヒ ドロ ピラ ン - 4 - ィルなどの ビラ二ル基、 ト リ メチルシリル、 ト リェチルシリル、 ィ ソプロ ビルジメチルンリル、 第三級ブチルジメチルシリ ル、 メ チルジ第三級プチルシリル、 ト リ イ ソプロ ビルシ リル、 テ トライ ソプロ ピルジシロキサニルなどのシリノレ S、 ェチリ デン、 プロ ピリ デン、 イ ソプロ ピリデン、 ベ ンジリデン、 シク ロへキシリ デン、 シクロペンチリデン、 メ トキシメ チリデン、 エ トキシメチリ デン、 ジメ トキシ メチリデンなどのァセタールまたはケタール型保護基、 メ トキシカルボニル、 エ トキシカルボニル、 第三級ブト キシカルボニルなどのァルキルォキシ力ルボニル基など も例示することができる。
    [0060] また、 Yで表わされる脱離基と しては、 アルキンとの 反応性が低く 、 かつァンモニァなどのァ ミ ノ化剤と反応 させることにより容易にァ ミ ノ基と置き換ることのでき 3
    [0061] るものであれば特に制限されない。 具体的にはベンゼン スルホニルォキシ、 p - トルエンスルホニルォキシ、 メ シチレンスルホニルォキシ、 2 , 4 , 6 - ト リ イ ソプロ ピルベンゼンスルホニルォキシなどのァリ ールスルホ二 ルォキシ基、 塩素原子などを例示することができる。
    [0062] このような本発明の合成中間体は、 前記式 〔 Π〕 で表 わされる化合物を反応溶媒中、 パラジウム触媒の存在下 前記式 〔ΙΠ〕 で表わされるアルキンと反応させる、 いわ ゆるク ロスカップリ ング反応に供することにより調製す るこ とができる。
    [0063] 式 〔Π〕 で表わされる原料化合物中、 R i R 3およ び Yは本発明の合成中間体の 1 〜 R 3および Yと同意 義である。 また、 Xは、 ヨウ素原子または臭素原子を意 味し、 特にアルキンとの反応性の高いヨウ素原子で表わ されるものを原料化合物として使用するのが好ま しい。 式 〔ΠΙ〕 で表わされるアルキンは、 合成目的の化合物 のアルキニル部分に対応した η数を有するものを適宜選 択して使用すればよい。
    [0064] 反応溶媒としては、 ト リェチルァ ミ ン、 ト リ プチルァ ミ ン、 Ν , Ν - ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン、 ト リオク チルァ ミ ン、 Ν , Ν , Ν ' , ' - テ トラメ チル - 1 , 8 - ナフタ レンジァ ミ ン、 ジメ チルァニリ ン、 ジェチル ァニリ ン、 ピリ ジンなどの塩基性溶媒単独、 またはァセ トニ ト リ ル、 Ν , Ν - ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメチル 4 ―
    [0065] スルホキシ ド、 N , N - ジメ チルァセ トア ミ ド、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 1 4 - ジォキサンなどの非プロ ト ン性 極性溶媒と上記塩基性溶媒との混合溶媒を用いることが できる。
    [0066] パラ ジウム触媒としては、 ビス （ァセ トニ ト リル） ラジウムジク ロライ ド、 ビス （ ト リ フエニルホスフィ ン） ハ 'ラ ジウムジク ロライ ド、 ビス （ベンゾニ ト リ ル） ハ'ラ ジゥムジク ロライ ド、 テ トラ （ ト リ フエニルホスフィ ン） パラ ジウム、 ビス （ ト リ フエニルホスフィ ン） パラジゥ ムジアセテー トなどを用いることができる。 また、 上記 のパラジウム触媒のうち、 ビス （ト リ フエニルホスフィ ン） ハ'ラジウムジクロ リ ド、 ビス （ ト リ フエニルホスフ イ ン） 。ラジウムジアセテー トなどは、 ハ'ラジウムク ロ ライ ドまたはパラジウムジァセテー ト と ト リ フエニルホ スフィ ンとを反応液中に別々に添加することにより生成 させたものをそのまま使用してもよい。
    [0067] パラジウム触媒の使用量は式 〔Π〕 で表わされる原料 化合物 1モルに対して 0 . 0 0 1 0 . 1倍モル程度の、 いわゆる触媒量程度でよい。
    [0068] パラ ジゥ厶触媒のほかにク ロスカ ップリ ング反応を促 進するために銅化合物を反応液中に添加してもよく、 た とえばヨウ化第一鋦、 臭化第一鋦などのハロゲン化鋦化 合物を式 〔Π〕 化合物 1モル当り 0 . 0 0 1 0 , 0 2 倍モル程度の極めて微量反応液中に添加すればよい。 原料化合物とアルキンとの反応は、 パラジウム触媒ま たはパラジゥム触媒と銅化合物の存在下、 原料化合物 1 モルに対してアルキン 1〜 2倍モルを用いて、 反応温度 1 0〜 9 0。Cで 1〜 1 0 0時間反応させるこ とにより実 施することができる。
    [0069] なお、 前記式 〔11〕 の化合物において η == 9以上のァ ルキンを使用する場合はパラジゥム触媒の使用量を多く するか、 パラジウム触媒と銅化合物とを併用することが 肝要である。
    [0070] 反応終了後、 得られた本発明の合成中間体は、 必要に よりヌク レオシ ドの通常の単離精製手段 （吸着クロマ ト グラフィ一処理、 再結晶法など） 、 さらに鋦化合物を反 応液中に添加した場合においては有機溶媒 -水による抽 出 ♦分配処理を施して、 次の 2 - アルキニルアデノ シン を調製するためのア ミ ノ化反応工程に供する。
    [0071] 有機溶媒 -水による抽出 ♦分配処理に使用する有機溶 媒としては、 酢酸ェチル、 プロピオン酸ェチルなどの力 ルボン酸エステル類、 ベンゼン、 トルエンなどの炭化水 素類などを使用することができる。 有機溶媒と水との混 合割合は特に限定されず、 また、 有機溶媒 -水の混合溶 媒に E D T A (エチレンジァ ミ ン四酢酸） 等の金属キレ 一ト剤を添加してもよい。
    [0072] 本発明の合成中間体から 2 - アルキニルアデノ シンを 導く ための反応に使用するァ ミ ノ化剤と しては、 液体ァ 6
    [0073] ンモニァ、 アルコール性アンモニア （メ タノール性アン モニァ、 エタノール性アンモニアなど） 、 有機溶媒 （ァ セ トニ ト リノレ、 1 , 2 - ジメ トキシェタン、 1 , 4 - ジ ォキサン、 テ トラ ヒ ドロフラ ンなど） にアンモニア水を 混合したものなどを挙げることができる。
    [0074] 反応は本発明の合成中間体と上記ァミ ノ化剤とを室温 〜 1 0 0 で 2時間〜 2週間反応させることにより実施 することができる。
    [0075] 反応後、 脱保護、 そして常法により i|i離精製して 2 - アルキニルアデノ シンを得ることができる。
    [0076] また、 保護基としてァシル基を使用した場合には本発 明の合成中間体とアミ ノ化剤との反応と同時にァシル基 も脱保護されるので、 その場合はァ ミ ノ化剤との反応後 の脱保護は不要である。
    [0077] 上述した本発明の 2 - アルキニルアデノ シンの製造法 は、 従来法と比較して下記の第 1表に示したような特徴 を有している。
    [0078] 第 1 表
    [0079] 特に、 以下の①〜③の特徴は従来法に比べて特筆すベ き ものである。
    [0080] ① ァ ミ ノ化工程後の目的とする反応生成物の単離が容 易乙"め o 従来法のアミ ノ化工程においては、 2 - ョー ドアデノ シン以外にもァセ トアミ ド、 .塩化アンモニゥムなどが副 生成物として生成し、 これらの副生成物と 2 - ョー ドア デノ シンとを分離することは困難であつたが、 本発明方 法によればアミ ノ化工程後の反応生成物は 2 - アルキニ ルアデノ シンであり、 保護基としてァセチル基を使用し た場合には従来法と同様にァセ トア ミ ド、 塩化ァンモニ ゥムなどの副生成物も生じるが、 これらの副生成物と 2 - アルキニルアデノ シンとの分離は比較的容易である。 ② クロスカツプリ ング工程で銅化合物の添加が必須で なく、 必要であっても従来の 1 Z 3以下の量で十分であ る o
    [0081] このため、 銅化合物が原因の 1つと考えられている反 応液の黑褐色化を抑制することができ、 着色物質と反応 生成物との分離も容易である。
    [0082] また、 反応液中に銅化合物を添加した場合であっても、 添加量が微量であるために硫化水素処理を必要とせず、 有機溶媒 -水による抽出 ♦分配処理により反応生成物か ら容舄に銅ィォンを取り除く ことができるとともに、 廃 液からの銅化合物の除去も容易である。
    [0083] ③ クロスカ ツプリ ング工程の反応温度を下げることが できる。
    [0084] 前記式 〔Π〕 中、 Υが塩素原子である化合物を原料化 合物として使用した場合には、 従来法の反応温度である 9
    [0085] 8 0 °Cより低い 6 0 以下の温度、 特にパラジウム触媒 と網化合物の共存下では 4 0 C以下の温度で反応を行な わせることができる。 このことにより、 従来反応液の黒 褐色化の原因であつた高温でのクロスカ ップリ ング反応 を避けることができ、 反応液の黒褐色化を一段と抑制す ることができる。
    [0086] なお、 本発明方法における上記反応温度は、 從来法の ク ロスカツプリ ング反応をその反応温度で実施した場合 にその反応が完結せず、 2 - アルキニルアデノ シンの収 率が著しく低下してしま うような反応温度である。
    [0087] 上記したような利点を有する各反応工程から構成され ている本発明の 2 - アルキニルアデノ シンの製造法は、 操作が簡便で、 安全でしかも経済的であり、 よって 2 - アルキニルアデノ シンを製造するために極めて有用であ る。
    [0088] 実施例 I 一 1
    [0089] ① 9 - ( 2 , 3 , 5 - ト リ - 0 - ァセチル - リ ボフラノ シル） - 6 - ク ロ口 - 2 - ョー ドプリ ン 3. 2 3 g ( 6 mmol ) 、 ト リ フユニルホスフィ ン 1 5 7 mg ( 0. 6 minol) およびパラジゥムク ロライ ド 5 3 mg ( 0. 3 mmol) を N , Ν - ジメチルホルムア ミ ド
    [0090] 1 0. 5 mlに懸濁し、 ト リェチルァ ミ ン 1 , 6 7 ml、 1 - ペンチン 0. 6 6 mlを加えて 5 0てにて 6時間攪拌反 応させた。 反応後の色調は透明感のある褐色であり、 従 来法における透明感のない黒褐色と比べると明らかに淡 い色調であった。 次いでこの反応液を濃縮後、 残渣に酢 酸ェチル 20 Omlを加えて溶解させ、 飽和食塩水を用い て数回洗净した。 有機雇を濃縮後、 シリカゲルカラムク 口マ トグラフィ 一 （溶出溶媒 ： クロ口ホルム ： メ タノー ル 1 0〜5 : 1 ( V / V ) ) に付して着色物質、 その 他の副生成物を分離し、 9 - (2, 3, 5 - ト リ - 0 - ァセチル - - D - リボフラノ シル） - 6 - クロ口 - 2 - ( 1 -ペンチニル） プリ ン 2. 36 g- (収率 82%) をァメ状物質として得た。
    [0091] ェ ！！一 NMR C C D C 1 つ） 5 (ρρπι) ；
    [0092] 1. 07 ( 3 H, t , C H )
    [0093] 1 7 1 ( 2 H, m C H 2 )
    [0094] 2 08 ( 3 H, s ァセチル）
    [0095] 2 16 ( 6 H, s ァセチル x 2 )
    [0096] 2 49 C2 H, t C H C C)
    [0097] 4 40〜4. 50 ( 3 H, m, H - 4 ' ,
    [0098] H - 5 )
    [0099] 5 57 ( 1 H d d , H - 3 ' )
    [0100] 5 S 0 ( 1 H d d , H - 2 ' )
    [0101] 6 32 ( 1 H d , H - 1 ' )
    [0102] 8 31 ( 1 H s , H— 8)
    [0103] U V (メ タノール中）
    [0104] λ in a x 268 2 S 4 ηπι ② ①の 1 - ペンチンの代わり に 1 - ォクチンを 1. 2 当量使用し、 同様に処理して 9 - ( 2 , 3 , 5 - ト リ - 0 - ァセチル - β - D - リ ボフラノ シル） - 6 - ク ロロ - 2 - ( 1 - ォクチニル） プリ ン 2. 88 g (収率 9 2 %) をァメ状物質と して得た。 なお、 この場合の反応後 の反応波の色調も褐色であつた。
    [0105] 1 H - N M R ( C D C 1 つ） δ (ρρπι) ；
    [0106] 0 9 0 ( 3 Η, t , C H ) '
    [0107] 1 2 8〜： L . 74 (8 H, m, C H 2 x 4 ) 2 0 8 ( 3 H, s , ァセチル）
    [0108] 2 1 7 ( 6 H, s , ァセチル X 2)
    [0109] 2 4 9 ( 2 H, t C H 2 C C )
    [0110] 4 4 0〜4. 5 0 ( 3 H, m H— 4 ' ,
    [0111] H - 5 )
    [0112] 5. 5 7 ( 1 H d d , H - 3 ' )
    [0113] 5. 8 0 ( 1 H d d , H - 2 ' )
    [0114] 6. 3 3 ( 1 H d , H - 1 ' )
    [0115] 8. 3 1 ( 1 H s , H— 8)
    [0116] U V (メ タノール中）
    [0117] λ m a x 2 6 8、 2 8 2 nm
    [0118] ③ 9 - ( 2 , 3， 5 - ト リ - 0 - ァセチル - - D - リ ボフラノ シル） - 6 - クロ口 - 2 - ョ一 ドプリ ン 2. 1 5 g- ( 4 mmol ) 、 ビス （ ト リ フエニルホスフィ ン） パラジウムジク ロライ ド 5 6 rag ( 0. 0 8 mrao 1 ) および ヨウ化第一鋦 1 5 Big ( 0. 0 δκηιοΐ) を 1 , 4 - ジォキ サン 1 2 mlに懸濁し、 ト リェチルァミ ン 1. 2 ml、 1 - ノニン 0. 7 5 mlを加え、 室温 （2 5 ^) にて 1 2時間 攒拌反応させた。 この時の反応液の色調は、 透明感のぁ る淡褐色であり、 上記の①および②の時より もさらに淡 色であった。 反応後、 反応液を濃縮し、 得られた残渣に 酢酸ェチル 2 0 0 mlを加えて溶解させ、 E D TA * 2 N a水溶液、 次いで飽和食塩水を用いて数回ずつ分配 洗浄して銅イオンを除去し、 有機層を①と同様にシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付して着色物質、 その 他の副生成物を分離し、 9 - ( 2 , 3 , 5 - ト リ - 0 - ァセチル - )3 - D - リボフラノ シル） - 6 - ク ロ口 - 2 - ( 1 - ノニニル） プリ ン 1. 9 0 g (収率 8 9 %) を ァメ状物質として得た。
    [0119] H - N M R (C D C 1 3 ) 5 (ppm) ；
    [0120] 0. 8 9 ( 3 H, t , C Η 3 )
    [0121] 1. 24〜： L . 74 ( 1 0 H, m, C H 2 x 5 )
    [0122] 2 0 8 ( 3 H, s , ァセチル）
    [0123] 2 1 6 ( 6 H, s， ァセチル X 2 )
    [0124] 2 4 8 ( 2 H, t , C Hつ C C )
    [0125] 4 4 0〜4. 5 0 ( 3 H , m, H - 4 ' ,
    [0126] H - 5 ' )
    [0127] 5 58 ( 1 H, d d , H - 3 ' )
    [0128] 5 8 0 ( 1 H, d d , H - 2 ' ) 6. 3 2 ( 1 H, d , H - 1 ' )
    [0129] 8. 3 1 ( 1 H, s , H - 8 )
    [0130] U V (メ タノール中）
    [0131] λ m a x 2 6 8. 2 84 nm 実施例 I 一 2
    [0132] 実施例 I - 1で得た化合物各 4 ramolに 1， 4 - ジォキ サン - 濃アンモニア水 （ 2 ： 1， VZV) 4 5 mlを加え て攪拌し、 5 0てにて 2 日間加熱してァ ミ ノ化と同時に ァセチル基を除去して 2 - アルキニルアデノ シンを得た, 反応後、 反応液を濃縮後、 シリ カゲルカラムク ロマ トグ ラフィ ー （溶出溶媒 ： ク ロロホルム ： メ タノール = 1 0
    [0133] i -s
    [0134] 〜 5 ： 1 , V / V ) に付して 2 - アルキニルアデノ シン と他の副生成物とを分離し、 得られた 2 - アルキニルァ デノ シンをメ タノール - 水から結晶化させた。 2 - アル キニルアデノ シンはシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ 一により他の副生成物と容易に分離することができた。
    [0135] 化 合 物 収 量 収 率
    [0136] - (1 -ペンチニル） アデノシン 1. O O g- - (1 -ォクチニル） アデノシン 1. 22g 81%
    [0137] - (1 -ノニニル） アデノシン 1. 24g 80% 実施例 I一 3
    [0138] 9 - (2, 3, 5 - ト リ -.0 -ァセチル - yS - D - リ ボフラノ シル） - 2 - ョー ド - 6 - 0 - p - トルエンス ルホニルヒポキサンチン 2. 0 1 g- (3raraol) 、 ビス
    [0139] ( ト リ フエニルホスフィ ン） ノヽ 'ラジウムジク ロライ ド 1 05 rog ( 0. 1 5mraol) およびョゥ化第一鋦 1 2 mg ( 0. 06 raiol) を 1 , 4 - ジォキサン 20 mlに懸濁し、 N , N - ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン 1 ml、 1 -ォクチ ン 0. 65 mlを加え 80てにて 1 0時間攒拌反応させた。 反応後の反応液の色調は、 透明感のある褐色であった。 反応後、 実施例 I一 1ー③と同様に処理して 9 - (2, 3 , 5 - ト リ - 0 -ァセチル - 8 - D - リボフラノ シル） - 2 - ( 1 -ォクチニル） - 6 - 0 - P - トルエンスル ホニルヒポキサンチン 1. 50 g (収率 76%) をァメ 状物質として得た。
    [0140] i H— NMR CC D C l つ） δ (ppm) ；
    [0141] 0 93 ( 3 H, t , メチル）
    [0142] 28〜 1 74 ( 8 H. m C H 4 )
    [0143] 2 06 ( 3 H, s , ァセチル）
    [0144] 2 1 5 ( 6 H, s , ァセチル x 2)
    [0145] 2 47〜 2. 5 1 ( 5 H, m, p - メ チル、
    [0146] C H C C)
    [0147] 4 38〜4. 50 ( 3 H , m, H - 4 ' ,
    [0148] H— 5' ) 5. 55 ( 1 H d d , H - 3 ' )
    [0149] 5. 78 ( 1 H d d , H ~ 2 ' )
    [0150] 6. 30 ( 1 H d H - 1 ' )
    [0151] 7. 37 (2 H d 芳香族の H)
    [0152] 8. 1 3 ( 2 H; d 芳香族の H)
    [0153] S. 23 ( 1 H: H— 8)
    [0154] 実施例 I 一 4
    [0155] 実施例 I 一 3で得た 9 (2, 3 , 5 - ト リ - 0 - ァ セチル - - D - リ ボフラノ シル） - 2 - ( 1 - ォクチ ニル） - 6 - 0 - P - トルエンスルホニルヒポキサンチ ン 800 nigにアンモニアのテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 （0 °Cで飽和させたもの） 1 00 mlを加え溶解後室温にて 3 日問反応させて、 9 - (2, 3 , 5 - ト リ - 0 - ァセチ ノレ - S - D - リ ボフラノ シル） - 2 - ( 1 - 才クチニル） アデニンを生成させ、 次いで反応液を濃縮し、 得られた 残渣をメ タノール性ア ンモニア （ 0。Cで飽和させたもの） 5 Omlに溶解後室温で 2日間反応させてァセチル基を除 去した。 この反応液を濃縮後シリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ 一 （溶出溶媒 ： クロ口ホルム ： メ タノール =
    [0156] 1 0〜 5 : 1 , V V ) で精製し、 メ タノール - 水より 結晶化して 2 - ( 1 -ォクチニル） アデノ シン 30 5 mg
    [0157] (収率 67 %) を得た。
    [0158] 参考例 1
    [0159] 9 - (2, 3 , 5 - ト リ - 0 - ァセチル - - D - リ ボフラノ シル） - 2 - ョー ド - 6 - 0 - p - トノレエンス ルホニルヒポキサンチンの合成 ：
    [0160] Das lovらの方法 (Bull .Chem.Soc. Jpn.. 54(10), 3 0 7 6〜 3 0 8 3 ( 1 9 8 1 ) ) に従って合成した 9 - ( 2 , 3 , 5 - ト リ - 0 - ァセチル - yS - D - リ ボフ ラノ シル） - 6 - 0 - p - トルエンスルホニルグァニン 8. 6 g"をァセ トニ ト リノレ 1 0 0 mlに溶解し、 ヨウ化第 ー鋦 3. 3 g、 ヨウ素 8. 3 g、 ジョ一 ドメ タ ン 7. 5 mlおよび亜硝酸ィソァミル 1 0 mlを加え 7 0でにて 3 0 分間攛拌させた。
    [0161] 反応液を冷却後濃縮し、 得られた残渣をクロ口ホルム に溶解させた。 クロ口ホルム溶液をチォ硫酸ナ ト リウム 水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 '港縮乾 固して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィ 一で精製してァヮ状の 9 - ( 2 , 3 , 5 - ト リ - 0 - ァセチル - ^ - D - リ ボフラノ シル） - 2 - ョー ド - 6 - 0 - p - トルエンスルホニルヒポキサンチン 4. 9 5 g (収率 4 8 %) を得た。
    [0162] 丄 H— N M R C D C 1 つ） 5 (ppra) ；
    [0163] 2. 0 , 2. 1 3 , 2. 1 7 ( 3 H, おのおの s ァセチル）
    [0164] 2. 4 8 ( 3 H, s , p - C Hつ）
    [0165] 4. 3 9〜4. 4 6 ( 3 H , m, H - 4 ' ,
    [0166] H - 5 ' ) 5 7 ( 1 H d d , H - 3 ' )
    [0167] 5. 7 6 ( 1 H d d , H - 2 ' )
    [0168] 6. 1 8 ( 1 H d , H - 1 ' )
    [0169] 7. 4 1 ( 2 H d， 芳香族の H)
    [0170] 8. 1 2 ( 2 H d , 芳香族の H)
    [0171] 8. 1 3 ( 1 H: s , H— 8 )
    [0172] 参考例 2
    [0173] 従来法による 2 - アルキニルアデノ シンの合成 ：
    [0174] ① 6 - クロ口 - 2 - ョー ド - 9 - ( 2， 3 , 5 - ト リ - 0 - ァセチル - ) δ - D - リ ボフラノ シル） プリ ン
    [0175] 3. 2 3 g ( 6 mniol) をメ タノール性アンモニア （ 0 °C で飽和） 3 O mlに加え、 封管中、 6 0でで 1 7時間反応 させた。 反応後、 反応液を冷却したのち減圧下濃縮して 残渣を得た。 得られた残渣中には 2 - ョ一 ドアデノ シン 以外にもァセ トアミ ド、 塩化ァンモニゥムなどの副生成 物が混在しており、 これらの副生成物を除去するために シリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （溶出溶媒 ： クロ 口ホルム ： メ タノール = 1 0〜 5 ： 1 , V / V ) に付し て 2 - ョー ドアデノ シンの精製を試みたが、 特に 2 - ョ 一 ドアデノ シンとァセ トア ミ ドの保持時間は接近してお り、 この 2つの化合物を完全に分離することはできなか つた。
    [0176] ② 2 - ョー ドアデノ シン 3. 9 3 g ( 1 0 mmol) を ジメチルホルムアミ ド - 卜 リエチルァ ミ ンの混合溶媒 (1 0 : 3) 13 Omlに溶解させ、 ビス （：ト リ フエニル ホスフィ ン） パラジウムジグロライ ド 21 0 mg、 ヨウ化 第一銅 120nigを加え、 アルゴン気流下、 1 - ォクチン 1, 62 ml (1. 1当量） を加え、 80 で 3時間反応 させた。 反応後の反応液の色調は透明感のない黒褐色で め た o
    [0177] 反応液を減圧下濃縮して残渣を得た。 得られた残渣は 酢酸ェチル等の力ルボン酸エステル類、 ベンゼン等の炭 化水素類には溶解しにく く、 本発明において適用される 有機溶媒 -水による抽出 ♦分配処理による銅化合物の除 去は適用することができなかつた。
    [0178] そこで、 常法通り、 硫化水素を通気し、 析出する沈殿 (主と して硫化銅） を除去し、 濃縮後、 残渣をシリカゲ ルクロマ トグラフィ ーに付して 2 - (1 -ォクチニル） アデノ シンの精製を試みたが、 2 - (1 -ォクチニル） アデノ シンの画分から着色物質を完全に除去することは できなかった。
    [0179] Π . 安定な 2 - アルキニルアデノ シン誘導体およびその 利用 ：
    [0180] 保存安定性を有する 2 - アルキニルアデノ シン誘導体 は、 前記式 〔V〕 で表わされるものである （以下、 「本 発明の誘導体」 と称することもある） 。 式中、 1〜 R 4は前記で定義のとおりのものであるが、 R丄〜 R 3で表わされる水酸基の保護基としては、 水酸基の保 護に通常使用されているものでよく、 特に制限されない が、 特にァシル基が好適である。 また、 R 4で表わされ るァ ミ ノ基の保護基と しては、 ァ ミ ノ基の保護に通常使 用されているものでよく 、 特に制限されないが、 特にァ シル基が好適である。 このようなァシル基と しては、 式 〔 I〕 中の R 1〜 R 3で例示したものと同一のものが挙 げられる。
    [0181] 式 〔V〕 の化合物のうち、 R 4が水素原子の場合には 塩の形態であってもよい。 そのような塩を具体的に例示 すれば、 塩酸塩、 硫酸塩などの無機酸またはクェン酸、 P - トルエンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩を例 示することができる。
    [0182] 上述の 2 - アルキニルアデノ シン誘導体の保存安定性 については以下試験例でもって説明する。
    [0183] 試験例 1
    [0184] 下記第 2表に示す被験化合物を温度 4 0。C、 相対湿度 7 5 %で遮光条件下保存した。
    [0185] 3力月間保存後、 H P L Cで残存率を測定した。 2 レ
    [0186] 被化 ィ匕 合 物 の 構 造 ¾¾ r 7¾r ¾
    [0187] 分析条件 験物 n R K 1 κ Jtv 、Zoノ
    [0188] 3 水 素 ァセチル ァセチル ァセチル ( 1 ) 本 5 水 素 ァセチル ァセチル ァセチル 100 (1) 発
    [0189] 明 6 水 素 ァセチル ァセチル ァセチル 100 (1) の
    [0190] 13 水 素 ァセチル ァセチル ァセチル 99. 7 (2) 導 5 水 素 プロピオニル プロピオニル プロピオニル 99. 8 (1) 体
    [0191] 5 プチリル 水 素 水 素 水 素 99. 6 (3) 対 5 水 素 水 素 水 素 水 素 67. 8 (4) 照 6 水 素 水 素 水 素 水 素 70. 9 (4)
    [0192] 分析条件
    [0193] (1) カラム ： 日立 # 3 0 56
    [0194] 検 出 ： 2 7 0 nm
    [0195] 溶 媒 ： 6 0 %ァセ トニ ト リ ル一 0. 0 5 M ト リェ チルアンモニゥムァセテー 卜緩衝液
    [0196] ( T E A A ) ( pH 7. 0 )
    [0197] (2) カラム 日立 # 3 0 5 6
    [0198] 検 出 2 7 0 nm
    [0199] 溶 媒 9 5 %メ タノ ール一 0. 0 5 M
    [0200] T E A A (pH7. 0 )
    [0201] (3) カラム T S K gel O D S - 80 TM
    [0202] (東ソ一 （株） 製）
    [0203] 検 出 2 7 0 nm
    [0204] 溶 媒 5 0 %—ァセ 卜二 ト リル一 0. 0 5 Μ
    [0205] T E A A (ρΗ7. 0 )
    [0206] (4) カラム T S K gel O D S - S O TM
    [0207] 検 出 2 7 0 nm
    [0208] 溶 媒 4 0 %ァセ トニ ト リノレー 0 , 0 5 M
    [0209] T E A A (pH7. 0 )
    [0210] 第 2表に示すように、 2 - アルキニルアデノ シンと比 較して本発明の誘導体は極めて安定であり、 2 - アルキ ニルアデノ シンを保存する形態と して利用することがで さる。
    [0211] また、 本発明の誘導体のうち、 R 1〜： R 3がァセチル 基で R 4が水素原子で表わされる化合物は保存安定性を 有するばかりでなく、 下記の活性試験の結果からも明ら かなように 2 - アルキニルアデノ シンと同等の血圧降下 作用を有し、 医薬としての開発も期待されるものである。 試験例 2
    [0212] S HRの血圧に対する作用 （非観血法） ：
    [0213] 1 2〜1 5週令の雄性 S HR (1群 5匹） に、 検体 〔2 - (1 -ォクチニル） アデノ シンまたは 2 - ( 1 - ォクチニル） - 9 - (2， 3 , 5 - ト リ - 0 - ァセチ ノレ - / Θ - D - リ ボフラ ノ シル） アデニン〕 を 0. 5 % CMC (カルボキシメチルセルロース） Z生理食塩水に 懸濁させたものを経口投与した。 S HRの血圧を尾動脈 血圧測定装置 （ナルコ社製、 P E— 300) を用いて投 与前、 投与 1時間後、 2時間後、 4時間後および 6時間 後に測定した。
    [0214] その結果を第 1図に示す。 第 1図から明らかなように, 2 - (1 -ォクチニル） - 9 - (2, 3 , 5 - ト リ - 0 - ァセチル - β - D - リ ボフラノ シル） ァデニンは 2 - (1 -ォクチニル） アデノ シンと同等の血圧降下作用を 有するものである。
    [0215] 2 - アルキニルアデノ シン誘導体の調製法
    [0216] このような 2 - アルキニルアデノ シン誘導体は 6位の ア ミ ノ基、 2' 位の水酸基、 3' 位の水酸基または 5' 位の水酸基のいずれか 1つ以上に、 アミ ノ基に対しては ア ミ ノ基において常用されている保護基を導入し、 また 水酸基に対しては該基の保護碁と して常用されている保 護 -を導入することにより調製することができる。 たと えば、 R 1 〜R 4で表わされる保護基と してァシル基を 有する化合物の場合には、 下式 〔νπ〕
    [0217] C H 3 (C H 2) 〔W〕
    [0218] 〔式中、 R 6は水素原子またはァ ミ ノ基の保護基、 R 7 〜R 9は水素原子または水酸基の保護基を示し、 nは前 記と同意義〕 で表わされる化合物と R 1〜 R 4で表わさ れるァシル基を有するァシル化剤とを反応させることに より調製することができる。
    [0219] 上記式 〔VE〕 中、 R 6で表わされるァ ミ ノ基の保護基 と してはべンジルォキシカルボニル、 フヱノキシカルボ ニル、 エ トキシカルボニルなどの力ルボニル基、 ト リ メ チルシリル、 ト リェチルシリル、 イ ソプロピルジメチル シリル、 第三級プチルジメチルシリル、 第三級プチルジ フエ二ルシリルなどのシリル菡が例示される。 R ' 〜 R 9で表わされる水酸基の保護甚としては、 上述のシリ ル基およびテ トライ ソプロ ピルジシロキサニルなどの 2 つの水酸基を同時に保護できる シリル基が例示される。 反応に使用するァシル化剤と しては、 R 1〜R 4で表 わされるァシル基を有する酸のハロゲン化物、 酸無水物、 混成酸無水物 （たとえば、 カルボン酸と 2， 4 , 6 - ト リ ィ ソプロ ピルベンゼンスルホニルク 口ライ ドまたはジ ェチルク ロ ロホスフエ一卜 とを反応させて調製したも の） 、 活性化エステル体 （N - ヒ ドロキシサク シンイ ミ ドエステル、 N - ヒ ドロキシフタルイ ミ ドエステルなど） などを使用する ことができる。
    [0220] 反応溶媒と しては、 塩基性溶媒 （ ト リ メチルァ ミ ン、 ト リェチルァ ミ ン、 ト リ ブチルァ ミ ン、 ピリ ジン、 ビコ リ ン、 N - メ チルモルホ リ ン、 2 , 6 - ノレチジ ン、 ジェ チルァ二リ ンなど） 、 エーテル系溶媒 （ェチルエーテル、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 1 , 4 - ジォキサンなど） 、 ハロ ゲン化炭化水素類 （塩化メチレン、 ク ロ口ホルム、 四塩 化炭素など） 、 芳香族炭化水素類 （ベンゼン、 トルエン など） 、 ア ミ ド類 （ N , N - ジメ チルホルムア ミ ド、 N , N - ジメ チルァセ トア ミ ド、 ホルムア ミ ドなど） 、 ニ ト リル類 （ァセ トニ ト リルなど） 、 ジメチルァ ミ ノ ピリ ジ ンなどの単独または混合溶媒を用いることができる。 反応は、 化合物 〔VI〕 1モルに対してァシル化剤 1〜 1 0倍モル使用し、 反応溶媒中 0〜5 0でで 1〜2 0時 間反応させるこ とにより実施する ことができる。 ァシル基がァセチル基および またはプチリル基であ る式 〔V〕 の化合物を例に挙げ、 本発明の誘導体を調製 するための具体的な反応スキームを示せば、 たとえば下 記の反応スキームを例示するこ とができる。
    [0221] CH3 (CH2) n
    [0222] プチリル ク aライ K
    [0223] CH3 (CH2) r
    [0224]
    [0225] 〔式中、 A cはァセチル基、 B uはプチリル基を示し、 nは前記と同義。 〕
    [0226] 上記のような反応スキームにより、 2 -アルキニルァ デノ シン （A) から 3種類の本発明の誘導体 （ （B) 〜 (D) ) を調製することができる。
    [0227] また、 本発明の誘導体と してァシル基以外の保護基を 導入した化合物の場合には前述の 2 - アルキニルアデノ シンの製造法において中間工程で生成する化合物を本発 明の誘導体と して取得すればよい。 すなわち、 前記式
    [0228] 〔 I〕 化合物にァ ミ ノ化剤を反応させて得られる保護基 の未除去状態にあるものを本発明の保存安定性を有する 誘導体と して取得することができる。
    [0229] さらに本発明の誘導体は、 下式 〔vm〕
    [0230]
    [0231] 〔式中、 Xはヨウ素原子または臭素原子、 ！^ 1〜！^ 3は 前記と同意義〕 で表わされる化合物と下式 〔m〕 C≡ C (C H 2) n C H 3 〔Π〕
    [0232] 〔式中、 nは前記と同意義〕 で表わされるアルキンとを パラジゥム触媒および鋇化合物の存在下反応させること により調製する こともできる。 なお、 この反応は従来法 による 2 - アルキニルアデノ シンの調製の際の条件に準 じて行なえばよい。
    [0233] 本発明の誘導体は前述のように保存安定性に優れてい る。 このため、 2 - アルキニルアデノ シンを保存する場 合には本発明の誘導体の形態に誘導した後、 有機化合物 の通常の保存方法に準じて保存すればよい。
    [0234] 保存方法を具体的に例示すれば、 たとえば固体状 （锆 晶状または不定形） の本発明の誘導体をビン、 袋、 カン 等の適当な容器に入れ、 0 〜室温の温度条件下で保存 すればよい。
    [0235] 容器における本発明の誘導体の封入状態は、 開放、 密 閉、 気密、 密封のいずれの状態であってもよい。
    [0236] また、 光および酸素による本発明の誘導体の分解を防 止するために、 容器として遮光性の容器 （たとえば褐色 ビン） を用い、 残存酸素を窒素ガス等の不活性ガスで置 換してもよい。
    [0237] 本発明の誘導体から 2 - アルキニルアデノ シンへの変 換は R 1〜R 4で表わされる保護基を常法に従って単に 除去すればよい。 たとえば保護基としてァシル基を使用 した場合には、 本発明の誘導体を加水分解反応に付すこ とにより 2 - アルキニルアデノ シンへと容易に変換する ことができる。 加水分解反応は、 メ タノール性アンモニア、 濃アンモ ニァ水、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 ナ ト リ ウムエ トキシ ド 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ゥ厶などを用いる通常の アルカ リ処理により実施することができる。 その際反応 溶媒と しては、 水またはアルコール （メ タノール、 エタ ノールなど） などを使用することができ、 反応条件と し ては反応温度 0〜80 °C、 反応時間 1 0分〜 5時間の範 囲内から適宜選定しうる。
    [0238] 実施例 Π - 1
    [0239] 2 - ( 1 - ォクチニル） - 9 - ( 2 , 3 , 5 - ト リ -
    [0240] 0 - ァセチル - - D - リボフラノ シル） アデニン （化 合物 1 ： n = 5、 R 4 =水素原子、 R i - R S - R j - ァセチル基） の合成 ：
    [0241] 2 - ( 1 - ォクチ二ル） - 9 - - リ ボフラノ シル） アデニン◦ . 9 0 s: ( 2. 4 mmol) をァセ トニ ト リル 2 0 mlに懸濁し、 4 - ジメ チルア ミ ノ ビリ ジン 2 5 ing：、 ト リェチルァミ ン 1. 5 mlおよび無水酢酸 0. 7 5 ml ( 7. 9 mmol) を添加後、 3 0分間室温で攪拌反応さ せた。 反応後、 反応液にメ タノール少量を加え、 減圧下 にて濃縮乾固し、 残澄に酢酸ェチルおよび水を加えて溶 解させた後、 有機層を分取した。 有機層を飽和重曹水、 食塩水、 水の順に使用して洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウム で乾燥させた。 有機層を濃縮乾固後、 残渣をメ タノール から結晶化して 2 - ( 1 - ォクチニル） - 9 - ( 2 , 3 , 5 - ト リ - 0 - ァセチル - S - D - リボフラノ シル） 了 デニンの無色細針状晶 1. l g (収率 9 1 %) を得た。 融 点 1 3 3 ~ 1 34
    [0242] 赤外線吸収スぺク トル （ I R ： K B r法）
    [0243] 2 2 3 0 cm"1 ( C s c )
    [0244] 実施例 Π - 2〜 5
    [0245] 本発明の誘導体 （化合物 2 ： n 3、 R 4 =水素原子、 R 1 = R ^ = R 3 =ァセチル基、 化合物 3 ： n = 6、
    [0246] R 4 水素原子、 R 1 2 R =ァセチル基、 化合. 物 4 ： n = 7、 R 4 =水素原子、 R 1 - !^ 2 - !^ ^ -ァ セチル基、 化合物 5 ： n = 1 3、 R 4 =水素原子、 R 1
    [0247] = R = R 3 =ァセチル基） の合成 ：
    [0248] 合成例 Π— 1の 2 - ( 1 - ォクチニル） - 9 - ίβ -
    [0249] D - リ ボフラノ シル） ァデニンに代えて 2 - ( 1 -へキ シニル） - 9 - ( /8 - D - リボフラノ シル） ァデニン
    [0250] (化合物 2の合成） 、 2 - ( 1 - ノニニル） - 9 - β
    [0251] - D - リ ボフラノ シル） アデニン （化合物 3の合成） 、
    [0252] 2 - ( 1 - デシニル） - 9 - ( )S - D - リボフラノ シル） アデニン （化合物 4の合成） および 2 - ( 1 -へキサデ シニル） - 9 - ( - D - リ ボフラノ シル） ァデニン
    [0253] (化合物 5の合成） を同モル用いて合成例 Π— 1 と同様 に反応させて目的化合物を得た。 その結果を第 3表に示 す。 化合物 目 的 化 合 物 の 構 造 収 率 IR[KBr]cm-1 融 点 番 n R4 R1 R2 R3 (%) (C-C) (°C)
    [0254] 2 3 水 素 ァセチル ァセチル ァセチル 81 2230 124-125
    [0255] 3 6 水 素 ァセチル ァセチル ァセチル 87 2230 96- 99
    [0256] 4 7 水 素 ァセチル ァセチル ァセチル 94 2230 99-101
    [0257] 5 13 水 素 ァセチル ァセチル ァセチル 90 2230 103-104
    [0258] 実施例 Π - 6
    [0259] 2 - ( 1 - ォクチニル） - 9 - ( 2 , 3 , 5 - ト リ - 0 - η - プロピオニル - - D - リ ボフラノ シル） アデ ニン （化合物 6 ： n 5、 R 4 =水素原子、 R 1 - !^ 2 = R 3 = n - プロ ピオニル基） の合成 ：
    [0260] 合成例 Π — 1の無水酢酸に代えて無水プロビオン酸を 同モル使用して 2 - ( 1 - ォクチニル） - 9 - ( 2， 3 5 - ト リ - O - ri - プロ ピオニル - S - D - リ ボフラノ シル） 了デニン 0. 7 8 g (収率 6 0 %) を得た。
    [0261] 融点 8 5〜8 7で
    [0262] I R ( K B r ) 2 2 3 0 cm—1 ( C O
    [0263] 実施例 Π — 7
    [0264] 2 - ( 1 - ォクチニル） - 9 - ( 2 , 3 , 5 - ト リ - 0 - ベンゾィル - β - D - リ ボフラノ シル） アデニン
    [0265] (化合物 7 ： η = 5. R =水素原子、 R 1 = R 2 = ベンゾィル基） の合成 ：
    [0266] 合成例 Π - 1の無水酢酸に代えて無水安息香酸を同モ ル使用して 2 - ( 1 - ォクチニル） - 9 - ( 2 , 3 , 5 - ト リ - 0 - ベンゾィル - yS - D - リ ボフラノ シル） ァ デニン 1. 1 4 g (収率 6 9 %) を得た。
    [0267] 融 点 1 0 5〜： L 0 9で
    [0268] I R (K B r ) 2 2 3 0 cm"1 ( C ^ C )
    [0269] 実施例 Π — 8
    [0270] N D - n - ブチリノレ - 2 - ( 1 - ォクチニル） - 9 - ( 2 , 3 , 5 - ト リ - 0 - ァセチル - y5 - D - リ ボフラ シノル） アデニン （化合物 8 : n = 5、 R 4 = n - ブチ リル基、 R丄 = R - R 3 =ァセチル基） の合成 ：
    [0271] 2 - (1 -ォクチニル） - 9 - (2, 3, 5 - ト リ - 0 - ァセチル - - D - リ ボフラノ シル） ァデニン （化 合物 1 ) 2. 5 gをピリ ジン 40 mlに溶解させ、 n - ブ チリルクロライ ド 1. 6 mlを添加して 70 で 5時間攪 拌反応させた。 放冷後、 反応液を濃縮乾固し、 残渔を酢 酸ェチルで抽出後、 飽和重曹水、 食塩水の順に使用して 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥させた。 濃縮乾固後、 析出した結晶を n -へキサンに懸濁後、 滹取して N 6 - n - プチリ ル - 2 - ( 1 -ォクチニル） - 9 - (2, 3 , 5 - ト リ - 0 - ァセチノレ - S - D - リ ボフラノ シル） ァ デニンの淡黄色針状晶 1. 6 ε (収率 56%) を得た。 融 点 78〜84 °C
    [0272] I R ( B r ) 2230 cm"1 ( C ^ C )
    [0273] 瞧例 Π - 9
    [0274] Ν 6υ - η - ブブチチリリノノレレ -- 22 -- (( 11 -ォクチニル） - 9 - ( - D - リ ボフラノ シル） ァデニン （化合物 9 ： η 5、 R 4 = η - ブチリル基、 R 1 ^!^ =R 3 -水素原 子） の合成 ：
    [0275] N 0 - n - プチリル - 2 - ( 1 -ォクチニル） - 9 - ( 2 , 3 , 5 - ト リ - 0 - ァセチル - - D - リ ボフラ ノ シル） アデ二ン （化合物 8) 1. 38 gを 1 , 4 - ジ ォキサン 5 0mlに溶解させ、 0. 2 N水酸化ナ ト リ ウム 水溶液 5 0 mlを添加後、 室温.にて 2 5分間攪拌反応させ た。 6 N塩酸で反応液を中和後、 濃縮乾固し、 残澄をク ロロホルム抽出した。 クロロホルム層を食塩水で洗浄後、 濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラ フィ ー （溶出溶媒 ： クロ口ホルムノメ タノール = 6 1 ( V / V ) ) で精製後、 メ タノール -水より結晶化させ て、 Ν σ - η - ブチリノレ - 2 - ( 1 - ォクチニル） - 9 - ( 8 - D - リボフラノ シル） ァデニン◦ . 7 3 g (収 率 68 %) を得た。
    [0276] 融 点 1 2 2〜 1 2 3。C
    [0277] 1 R (K B r ) 2 2 3 0 cm"1 ( C ^ C )
    [0278] 実施例 Π - 1 C！〜 14
    [0279] 2 - ( 1 - アルキニル） - 9 - ( 2， 3 , 5 - ト リ - 0 - ァセチル - /S - D - リ ボフラノ シル） ァデニン （ η
    [0280] = 3, 5， 1 0または 1 3、 R 4 =水素原子、
    [0281] R 1 = R - R 3 =ァセチル基） の合成 ：
    [0282] 2 - ョー ド - 9 - ( 2, 3 , 5 - ト リ - 0 - ァセチル - ;8 - D - リ ボフラノ シル） アデニン 1. 6 2 g
    [0283] ( 3. 1 2關01) 、 ヨウ化第一銅 38mgおよびビス （ト リ フエニルホスフィ ン） パラジウムジク ロライ ド 67 a をジメチルホルムアミ ド 3 2 mlに懸濁し、 これに ト リエ チルァミ ン 9 mlおよびアルキン （ 1 , 2当量） を加えて 9 0 °Cで攪拌反応させた。 反応後、 反応液を濃縮して得られた残渣をク ロ口ホル ムに溶解させ、 これに硫化水素ガスを 1分間通気した。 通気終了後、 不溶物を濾去し、 クロ口ホルム層を濃縮 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一 （溶出溶媒 ： クロ口ホルム Zメ タノール） で精製して. 2 - ( 1 -アルキニル） - 9 - (2, 3 , 5 - ト リ - 0 - ァセチル - β - D - リボフラノ シル） アデニンを得た < その結果を第 4表に示す。 第 4 表
    [0284] 応 用 例
    [0285] 2 - (1 -ォクチ二ル） - 9 - (2, 3 , 5 - ト リ - 0 - ァセチル - β - D - リ ボフラノ シル） アデニン
    [0286] 8. 50 gをメ タノール 50 mlに懸濁させ、 これにナ ト リ ウムメ トキシ ド 87 nigを加えて室温で 1. 5時間攪拌 反応させた。
    [0287] 反応後、 反応液に酢酸を加えて中和後、 濃縮して得ら れた残渣を含水メタノールより結晶化させて 2 - ( 1 - ォクチニル） アデノ シンの無色針状晶 5 . 8 4 - (収率 9 2 . 1 % ) を得た。
    [0288] 産業上の利用可能性
    [0289] 本発明は、 従来の 2 - アルキニルアデノ シンの製造上 および保存上の問題点を解決したものであり、 特に、 2 - アルキニルアデノ シンを製造するのに有用な新規合成 中間体の 1 発、 その合成中間体を利用した 2 - アルキニ ルアデノ シンの新規な製造法の確立、 および保存安定性 の優れた 2 - アルキニルアデノ シン誘導体の開発、 並び に該誘導体を利用した 2 - アルキニルアデノ シンの保存 方法を確立したものである。 よって、 本発明は 2 - アル キニルアデノ シンの医薬としての開発に多大に貢献しう る ものである。
    权利要求:
    Claims

    請 求 の 範 囲 式 〔 I〕
    CH 3 (CH2) n 〔I〕
    〔式中、 R 1 R 3は水素原子または保護基、 Yは脱離 基、 nは 1 1 5の整数を示す〕 で表わされる 2 -アル キニルプリ ン リボフラノ シ ド誘導体。
    2. Yが塩素原子である、 請求項 1記載の 2 - アル キニルプリ ンリ ボフラノ シ ド誘導体。
    3. Yが塩素原子、 R 1 R」がァシル基である、 請求項 1記載の 2 - アルキニルプリ ンリボフラノ シ ド誘 導体。
    4. 式 〔Π〕
    〔Π〕 〔式中、 R 1〜R 3は水素原子または保護基、 Xは臭素 原子またはヨウ素原子、 Yは脱離基を示す〕 で衷わされ る化合物を反応溶媒中、 パラジウム触媒存在下、 式 〔m〕
    H C ^ C ( C Hつ）
    A „ n C H 3 〔Π〕 〔式中、 ηは 1〜 1 5の整数を示す〕 で表わされるアル キンと反応させて式 〔 I〕
    C H (C H 2) 〔I〕
    〔式中、 Y、 R 1〜R 3および nは前記と同意義〕 で表 わされる 2 - アルキニルプリ ンリボフラノ シ ド誘導体を 得ることを特徵とする 2 - アルキニルプリ ンリボフラノ シ ド誘導体の製造法。
    5 . 反応をパラジゥム触媒および微量の鋇化合物の 存在下で行なう、 請求項 4記載の 2 - アルキニルブリ ン リボフラノ シ ド誘導体の製造法。
    6 . 反応をパラジゥム触媒および微量の鋦化合物の 存在下で行ない、 ただし、 銅化合物は式 〔Π〕 化合物 1 モルに対して 0 . 0 2倍モル以下の量で使用する、 請求 项 4記載の 2 - アルキニルプリ ンリボフラノ シ ド誘導体 の製造法。
    7. 式 〔 I〕
    CH 3 (CH2) n 〔I〕
    〔式中、 R 1〜R 3は水素原子または保護基、 Yは脱離 -甚、 nは 1〜 1 5の整数を示す〕 で表わされる 2 - アル キニルプリ ンリボフラノ シ ド誘導体をァ ミ ノ化剤と反応 させ、 次いで保護基を除去するか、 またはア ミ ノ化剤と の反応と同時に保護基を除去して式 〔IV〕
    CH3 (CH2) n 〔IV〕
    H 〔式中、 nは前記と同意義〕 で表わされる 2 - アルキニ ルアデノ シンを得ることを特徴とする 2 - アルキニルァ デノ シンの製造法。
    8 式 〔Π〕
    〔Π〕
    〔式中、 R 1〜R は水素原子または保護基、 Xは臭素 原子またはヨウ素原子、 Yは脱離基を示す〕 で表わされ る化合物を反応溶媒中、 パラジウム触媒存在下、 式 〔m〕
    H C≡ C ( C H 2 )
    n C H 3 〔m〕
    〔式中、 nは 1〜 1 5の整数を示す〕 で表わされるアル キンと反応させて式 〔 I〕
    CHつ （CH2) nC
    〔I〕
    R3 〔式中、 Y、 R 1〜 R」および ηは前記と同意義〕 で表 わされる 2 - アルキニルプリ ンリボフラノ シ ド誘導体を 得、 該 2 - アルキニルプリ ンリボフラノ シ ド誘導体とァ ミ ノ化剤と反応させ、 次いで保護基を除去するか、 また はァ ミ ノ化剤との反応と同時に保護 Sを除去して式 〔IV〕
    C Hつ （C Hつ） 〔IV〕
    〔式中、 nは前記と同意義〕 で表わされる 2 - アルキニ ルアデノ シンを得ることを特徴とする 2 - アルキニルァ デノ シンの製造法。
    9 . 式 〔Π〕 化合物と式 〔m〕 化合物との反応をパ ラジゥム触媒および微量の銅化合物の存在下で行なう、 請求项 8記載の 2 - アルキニルアデノ シンの製造法。
    1 0 . 式 〔 Π〕 化合物と式 〔H〕 化合物との反応を パラジゥム触媒および微量の銅化合物の存在下で行ない. ただし、 銅化合物は式 〔 Π〕 化合物 1モルに対して
    0 . 0 2倍モル以下の量で使用する、 請求項 8記載の 2
    - アルキニルアデノ シンの製造法。 1 式 〔V〕
    CHつ （CHつ）
    〔V〕
    〔式中、 R 1〜R 4は水素原子または保護基を示し、 ま た R 1〜R 4のうち少なく とも 1つは保謹基であり、- n は 1〜 1 5の整数を示す〕 で表わされる 2 - アルキニル アデノ シン誘導体。
    1 2. R4がァシル基、 R 1〜R jが水素原子であ る、 請求項 1 1記載の 2 - アルキニルアデノ シン誘導体。
    1 3, R 4が水素原子、 1〜！^ ""がァシル基であ る、 請求項 1 1記載の 2 - アルキニルアデノ シン誘導体。
    14. R4が水素原子、 R 1 〜R 3がァセチル甚で ある、 請求項 1 1記載の 2 - アルキニルアデノ シン誘導 体。
    1 5. R 1 〜R 4がァシル基である、 請求項 1 1記 載の 2 - アルキニルアデノ シン誘導体。
    1 6. 2 -アルキニルアデノ シンを保存するに際し、 請求项 1 1記載の 2 - アルキニルアデノ シン誘導体の形 態で保存することを特徴とする 2 - アルキニルアデノ シ ンの保存方法。
    1 7. 請求項 1 1記載の 2 - アルキニルアデノ シ ン 誘導体を加水分解反応に付し、 2 -アルキニルアデノ シ ンを得ることを特徴とする 2 -アルキニルアデノ シンの 調製法。
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